• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1991007970A1
    申请号:PCT/JP1990/001562
    申请日:1990-11-30
    公开日:1991-06-13
    发明作者:Toshio Satoh；Hitoshi Matsumoto；Hisao Kakegawa；Yasunori Niiro
    申请人:Nippon Hypox Laboratories Incorporated；
    IPC主号:C07D417-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 チアジ ンジォキン ド誘導体含有医薬 技術分野
    [0002] 本発明は、 齊臓疾患治療剤および消化器官用剤と し て好適な医薬に関する。 背景技術
    [0003] ( 1 ) 周知のように、 生体における 臓はその尿細管 において、 濾過および分泌機構により血液から老廃物 および生体内に取り込まれた有害物質、 例えば薬物ま たは毒物を尿中に排泄する機能を有している。
    [0004] しかし、 前記老廃物および薬物は局在的に蓄積しや すく 、 そのために、 これら物質に起因して腎臓疾患が 多発しやすい。 このよ うな腎臓疾患の原因となる物質 は、 具体的には多岐多様にわたるが、 薬物を例にとり 示すと、 以下のようである。
    [0005] (腎障害を起こ しゃすい薬剤）
    [0006] 鎮痛、 解熱、 抗炎症剤、 抗リ ウマチ剤
    [0007] フヱナセチン、 アス ピリ ン、 イ ン ドメ タ シン、 メ フヱナム酸、 フヱ ノ ブロフヱ ン、 金製剤、
    [0008] D —ぺニシラ ミ ン等
    [0009] 抗生物質 ア ミ ノ グリ コシ ド系、 ポリぺプチ ド系、 ポリ ェン系、 セフ ァ ロスポ リ ン系、 ペニシ リ ン系 等
    [0010] 化学療法剤
    [0011] スルフ ァ ミ ド類等
    [0012] 抗癌剤又は制癌剤
    [0013] マイ トマイ シン C、 ダウノマイ シン、 シスプ ラチン、 ニ ト ロ ソゥ レア系等
    [0014] 免疫抑制剤
    [0015] シク ロホスフ ァ ミ ド等
    [0016] 麻酔剤
    [0017] メ トキシフルラン等
    [0018] 利尿剤
    [0019] チアジ ド系等
    [0020] 增影剤
    [0021] なお、 前記した^臓疾患の原因となる薬物例は、 以 下の文献に基づいて整理したものである。
    [0022] すなわち、 これらの文献とは、 「臨床成人病」 16 巻 8号 （ 1 986年） 、 「臨床と研究」 63巻 4号 (昭和 61年ニ4月発行） 、 「医薬品要覧」 （大阪府病 院薬剤師会編、 薬業時報社、 昭和 58年 1 1月 10曰 発行） である。
    [0023] 以上、 腎臓疾患をこの臓器の物質代謝機能而から考 察してきた。 しかし、 腎臓疾患にあっては、 この他に 免疫機序を介すると考えられる疾患もある。 本発明で言う腎臓疾患とは、 （ィ） 前記物質代謝機 能異常に起因する齊機能障害、 例えば薬物等により生 じる急性腎炎およびかかる急性齊炎が慢性化した慢性 腎炎、 （口） 免疫機序を介する急性腎炎およびかかる 急性腎炎が慢性化した慢性腎炎、 （ハ） 細菌およびゥ ィ ルス感染により生じる急性^炎およびこれらが慢性 化した慢性腎炎等、 糸球体、 尿細管、 ループス等の^ 臓部位に機能障害を呈する疾崽をいう。
    [0024] ところで腎臓疾患の治療方法と しては、 現在、 その 肅度に応じて、 腎臓機能保持のための療法、 例えば安 静療法、 食餌療法も しく は薬物療法、 血液透析療法ま たは腎臓移植が知られている。 前記血液透析療法は、 锊疾患の最終療法とされているが、 腎臓機能障害によ り体内に貯留される老廃物を血中から除去するのみで、 腎機能は改善されず、 患者は生涯透析療法を続けねば ならず、 しかも最終的には多く の場合、 心不全、 感染 症等を併発し死に至る。 他方、 薬物療法と しては、 禾 IJ 尿剤、 免疫抑制剤、 副^皮質ステロイ ド療法、 マ ンニ トール、 ラクッロース療法等が現在行なわれている力《、 これらは、 いずれも対症療法であり、 かつ、 その治療 効果が乏しく 、 患者は食餌療法および安静療法等に依 存しているのが現状である。 例えば、 腎疾患治療剤と して利尿剤が試用されているが、 その薬理作用は低下 した腎臓機能を治癒するものではない。
    [0025] したがって^臓疾患の治療用薬剤と して未だ十分に 満足し得るような薬剤が存在するとはいえないのが現 状であり、 さ らに有効な薬剤の開発が望まれていた。
    [0026] 本発明の第 1の目的は、 広範な胥臓疾患の各々に優 れた治療効果を発揮する齊臓疾患治療剤を提供するこ とにある。
    [0027] ( 2 ) 制ガン剤またはその他の薬剤の投与により、 嘔 吐、 悪心、 食欲不振、 胃収縮等が惹き起されることは 知られている。 そして、 従来より制吐剤と して種々の タイプのものが開発され、 臨床的に用いられている。 このう ち ドンペリ ドンタイプのものは副作川と して、 催奇形性、 間脳内分泌機能調節異常があり、 又メ クロ ブラ ミ ツ ド等も劇薬指定の薬剤であり、 臨床において は種々の使用上の注意を必要とする。 又制癌剤等によ る嘔吐、 悪心に対する抑制効果は極めて低いものであ る o
    [0028] 本発明の第 2の目的は、 制ガン剤またはその他の薬 剤の投与時における嘔吐、 悪心、 食欲不振、 胃収縮等 を改善することができる消化器官用剤を提供すること にある。 発明の開示
    [0029] 本発明者らは、 上記本発明の第 1および第 2の目的 を達成すべく検討を加えた結果、 下記に示す特定のチ アジンー 1 , 1 ージォキシ ド誘導体が腎臓疾患治療効 果を有することおよび消化器官炎症治療効果を有する とを見い出し、 本発明を完成した。
    [0030] すなわち、 本発明の锊臓疾患治療剤は —般式 （ I )
    [0031]
    [0032] (但し、 は水素原子、 アルキル基、 アルコキシ ル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン含有アルキル基、 水 酸基、 カルボキシル基、 アルキルカルボニル基およ びエステル基よりなる群から選択される原子又は置 換基を表し、 Λ Γは（a) —般式 （ I ) 中のチアジ ン環 に縮合したベンゼン環も しく はナフタ レン環または (b) —般式 （ I ) 中のチアジ ン環に縮合したチオフ ェ ン、 フラ ン、 ピリ ジ ン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 ィ ミ ダゾ一ル環よりなる群から選択される、 ヘテロ 原子を含む芳香環を表す。 ）
    [0033] で表されるチアジン— 1 , 1 —ジォキシ ド誘導体また はその薬学的に許容し得る塩を有効成分と して含有す ることを特徴とするものである。
    [0034] また本発明の消化器官用剤は、 上記一般式 （ I ) で 表されるチアジン— 1， 1 —ジォキシ ド誘導体または その薬学的に許容し得る塩を有効成分と して含有する ことを特徴とするものである。 本発明の腎臓疾患治療剤および消化器官用剤は、 い ずれも一般式 （ I ) の化合物またはその塩を有効成分 とするものであるので、 一般式 （ I ) の化合物につい て先ず説明する。
    [0035] 上記の一般式 （ I ) において、 Ι ι のアルキル基と しては、 炭素原子数が 1〜 6個の直鎖または分枝アル キル基が挙げられ、 アルコキシル基と しては、 炭素原 子数が 1 〜 6個の直鎖または分枝アルキル基を有する アルコキシル基が挙げられる。 またハロゲン原子と し ては、 塩素、 弗素、 臭素または沃素が挙げられ、 ハロ ゲン含有アルキル基と しては、 1個以上のハロゲン原 子が置換された炭素原子数 1〜 6個の直鎖または分枝 アルキル基が挙げられる。 アルキルカルボニル基と し ては、 炭素原子数が 1 〜 6個の直鎖または分枝アルキ ル基を有するアルキル力ルポニル基が挙げられ、 エス テル基と しては、 式 C 0 0 R 2 (但し、 R 2 は炭素原 子数 1 〜 6個の直鎖または分枝アルキル基） で表され るエステル基が挙げられる。
    [0036] 特に好ま しい一般式 （ I ) の化合物を例示すると、 以下の通りである。
    [0037] (1) 4 — ヒ ドロキシー 2 —メ チル一 N— ( 2 — ( 1 H —テ ト ラ ゾ一ル— 5 —ィル） フヱニル） 2 H— 1 , 2 —ベンゾチアジン一 3 —カルボキサ ミ ドー 1 , 1 ー ジォキシ ド
    [0038] ( Ri =水素原子、 ΛΓ=ベンゼン環） (2) 4— ヒ ドロキシ一 2—メ チルー N— （ 2— ( 1 H ーテ トラゾ一ルー 5—ィル） 一 5—ハロゲノ フ エ二 ル） 2 H— 1 , 2—ベンゾチアジ ン一 3—カルボキ サ ミ 卜 一 1 , 1 —シ才キン 卜
    [0039] ( Ri = 5—ハロゲン原子、 Ar=ベンゼン環）
    [0040] (3) 4 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チル一 Ν— （ 2 — ( 1 Η ーテ ト ラ ゾ一ルー 5 —ィル） フ エニル） 2 Η— 1 ,
    [0041] 2— ピリ ド一 [2, 3 - e ] - 1 , 2—チアジ ン一
    [0042] 3 —カルボキサ ミ ドー 1 , 1 ー ジォキシ ド
    [0043] ( Ri =水素原子、 ΛΓ- ピリ ジン環）
    [0044] (4) 〜（35)
    [0045] 4— ヒ ドロキン一 2—メ チノレ一 N— ( 2— ( 1 H - テ ト ラ ゾ一ル— 5—ィル） フエニル） 2 H— ピ リ ドー [2， 3 - e ] — 1 , 2—チアジ ン一 3—力 ルポキサ ミ ドー 1， 1 —ジォキシ ド
    [0046] ( Ri = 2—ハロゲン、 2—メ トキシ、 2—メ チ ル、 2— ト リ フルォロメ チル、 2— ヒ ドロキン、
    [0047] 2—カルボキン、 2—エ トキシカルボニル、 2— ァセチル、 3—ハロゲン、 3—メ トキシ、 3—メ チル、 3— ト リ フルォロメ チル、 3— ヒ ドロキシ、
    [0048] 3—カルボキシ、 3—ェ トキシカルボニル、 3— ァセチル、 4—ハロゲン、 4—メ トキシ、 4—メ チル、 4— ト リ フルォロメ チル、 4— ヒ ドロキシ、 4一カルボキシ、 4一エ トキシカルボニル、 4一 ァセチル、 5—ハロゲン、 5—メ トキシ、 5—メ チル、 5 _ ト リ フ ノレオロメ チル、 5 — ヒ ドロキシ、 5 —カルボキシ、 5 —エ トキシカルボニル、 また は 5 —ァセチル、 ΛΓ = ピリ ジン環）
    [0049] (36) 4 — ヒ ドロキン一 2 —メ チルー Ν — （ 2 — ( 1 Η ーテ トラ ゾ一ノレ一 5 —ィル） フヱニル） 2 Η —フロ 一 [ 2 , 3 - e ] — 1 , 2 —チアジン一 3 —カルボ キサ ミ ドー 1 , 1 ージォキシ ド
    [0050] ( Ri =水素原子、 ΛΓ=フラ ン環）
    [0051] (37) 4 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チル一 Ν— ( 2 — ( 1 Η ーテ ト ラ ゾ一ル— 5 —ィル） フエニル） 2 Η — 5 Η 一イ ミ ダゾ一 [ 4 , 5 - e ] — 1 , 2 —チアジン一 3 —カルボキサ ミ ドー 1 , 1 —ジォキシ ド
    [0052] ( Ri =水素原子、 ΛΓ-ィ ミダゾール環）
    [0053] (38) 4 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チル一 N— ( 2 - ( 1 H ーテ ト ラゾールー 5 —ィル） フヱニル） 2 H—チェ ノ ー [ 2 , 3 - e ] — 1 , 2 —チアジン一 3 —カル ボキサ ミ ドー 1， 1 ー ジォキシ ド
    [0054] ( Ri =水素原子、 =チオフヱ ン環）
    [0055] (39) 4 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チルー N— （ 2 — ( 1 H ーテ トラゾール— 5 —ィル） フヱニル） — 6 — ト リ フ ルォロメ チル一 2 H—チエノ 一 [ 2 , 3 - e ] — 1 , 2 —チアジン一 3 —カルボキサ ミ ドー 1 , 1 —ジォキ シ ド
    [0056] ( Ri =水素原子、 ΛΓ= ト リ フルォロメ チル基置 換チオフ ヱ ン環） (40) 4 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チル— N — ( 2 — ( 1 H —テ ト ラゾーノレ一 5 —ィノレ） フ エニル） 一 6 — ク ロ 口一 2 H—チェノ ー [ 2 , 3 - e ] — 1 ， 2 —チア ジ ン一 3 —カルボキサ ミ ド一 1 , 1 ー ジォキシ ド
    [0057] ( i =水素原子、 Λ Γ=塩素置換チオフヱ ン環）
    [0058] (41) 4 — ヒ ドロキン一 2 —メ チル一 Ν — ( 2 — ( 1 Η —テ ト ラ ゾーノレ一 5 —ィノレ） フヱニル） 一 6 — ト リ フルォロメ チル一 2 Η —チエノ 一 [ 3， 2 - e ] - 1 , 2 —チアジン— 3 —カルボキサ ミ ドー 1 , 1 一 ジ才キン ド
    [0059] ( Ri =水素原子、 Ar= ト リ フルォロメチル基置 換チォフユ ン環）
    [0060] (42) 4 — ヒ ドロキシー 2 —メ チル一 N — ( 2 — ( 1 H —テ トラゾーノレ一 5 —ィル） フヱニル） 一 6 — ク ロ 口一 2 H —チエノ 一 [ 3 , 2 - e ] — 1 ， 2 —チア ジン一 3 —カルボキサ ミ ドー 1 , 1 ー ジォキシ ド
    [0061] ( Ri -水素原子、 Ar==塩素置換チォフユ ン環）
    [0062] (43) 4 — ヒ ドロキシ一 2 —メ チル一 N — ( 2 — ( 1 H —テ ト ラゾールー 5 —ィル） フヱニル） 2 H —キノ
    [0063] [ 6， 7 - e ] — 1 , 2 -チアジン一 3—カルボ キサ ミ ド一 1 , 1 — ジォキシ ド
    [0064] ( Ri キノ リ ン環）
    [0065] (44) 4 — ヒ ドロキシー 2 —メ チル一 Ν — （ 2 — ( 1 Η —テ 卜ラ ゾール— 5 —ィル） フエニル） 2 Η —イ ソ キノ 一 [ 6 , 7 - e ] — 1 , 2 —チアジン一 3 —力 ルボキサ ミ ド一 1， 1 ージォキシ ド
    [0066] ( R x =水素原子、 Λ Γ =イ ソキノ リ ン環）
    [0067] 上記（1 ) 〜（4 4 )の化合物の薬学的に許容し得る塩 (例えばナ ト リ ゥム塩などのアル力 リ金属塩） も本発 明において好ま しく用いられる。 本発明者らは特にナ ト リ ゥム塩が溶解性にすぐれ、 特に優れた腎臓疾患治 療効果および消化器官炎症治療効果を有するこ とを確
    [0068] ¾"1し いる。
    [0069] 本発明の薬剤の投与剤型と しては、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等の経口用固形 剤ゃシロ ップ剤等の経口用液体剤、 あるいは注射剤を 挙げることができ、 製剤化の際には通常の製剤坦体を 用いて常法により製造することができる。
    [0070] すなわち、 経口川固形剤を調製する場台は、 上記有 効成分に賦形剤を添加し、 さ らに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤を加えた後、 常 法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 力 プセル剤等とする。
    [0071] 賦形剤と しては、 乳糖、 コー ンスターチ、 白糖、 ブ ドウ糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素 等を用いることができ、 結合剤と しては、 ポリ ビニル アルコーノレ、 ポ リ ビニルエーテル、 ェチノレセノレロース、 メ チルセルロース、 ァラ ビヤゴム、 トラガン 卜、 ゼラ チン、 シヱラ ッ ク、 ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピルスターチ、 ポ リ ビニルピロ リ ドン 等を用いることができる。 また崩壊剤と しては、 デン プン、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カル シゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 クェン酸カルシウム、 デキス ト リ ン、 ぺクチン等を用いることができ、 滑沢 剤と しては、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク、 ポ リエチレングリ コール、 シ リ カ、 硬化植物油等を用い ることができる。 着色剤と しては医薬品に添加するこ とが許容されてい物質を用い、 矯味矯臭剤と しては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮 末等を用いることができる。 なお、 経口川固形剤とす るにあたっては、 糖衣、 ゼラチン农等により コ一ティ ングしてもさ しっかえないことはもちろんである。
    [0072] 経口用液体剤とする場合には、 例えば通常のシロ ッ プ剤 （溶液） では、 甘味剤と して白糖、 ソルビ トール 等を添加し、 溶解補助剤と してソルビタ ン脂肪酸エス テル、 ポリ ソルベー ト、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ェチ レンジァ ミ ン、 グリセリ ン等を添加し、 必要に応じて パラォキシ安息香酸エステル類、 安息香酸ナ ト リ ウム、 ベンジルアルコール、 デヒ ドロ酢酸ナ ト リ ゥム等の防 腐剤を添加することにより得ることができる。 また、 懸濁シロ ップ剤とする場台には、 上記製剤原料の他に、 懸濁剤と してァラ ビヤゴム、 トラガン ト、 ナ ト リ ウム カルボキシメチルセノレロース、 メチルセルロース等を 添加することにより得ることができる。
    [0073] 注射剤とする場合には、 溶剤と して注射用蒸溜水、 生理的食塩水、 リ ンゲル液等の水性溶剤や、 植物油
    [0074] (ゴマ油、 ラ ッカセィ、油、 オリ一ブ '油、 トウモロコシ 油等） 、 脂肪酸エステル類 （ェチルォレエ一 ト等） 、 エタノール、 プロ ピレングリ コール、 グリセリ ン等の 非水性溶剤、 あるいは水性溶剤とアルコール性非水性 溶剤との混合溶剤等を用い、 その他に安定剤、 溶解補 助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 緩衝剤 （ p H調節剤） 、 等 張化剤、 無痛化剤、 保存剤等を添加する。
    [0075] 安定化剤と しては、 L—ァスコルビン酸、 ピロ亚硫 酸ナ ト リ ウム、 亜硫酸水素ナ ト リ ウム、 ロ ンガリ ッ ト 等の抗酸化剤を用いることができ、 溶解補助剤と して は、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 エタノール、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 エチレンジ ア ミ ン等を用いることができる。 懸濁化剤としては、 カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥム、 モノ ステア リ ン酸アルミニウム等を用いることができ、 乳化剤と しては、 ポリオキンエチレン硬化ヒマシ油等を用いる ことができる。 緩衝剤 （p H調節剤） と しては、 リ ン 酸塩、 塩酸、 水酸化ナ ト リ ウム等を用いることができ、 等張剤と しては、 塩化ナ ト リ ウム、 ブドウ糖、 グリセ リ ン等を用いることができる。 また、 無痛化剤と して は、 ベンジルアルコール、 塩酸プロ力イ ン、 塩酸ジブ 力イ ン、 塩酸リ ドカイ ン、 ブ ドウ糖、 イ ノ シ トール等 を用いることができ、 保存剤と しては、 パラォキシ安 息香酸ナ ト リ ウム、 ベンジルアルコール、 クロロブ夕 ノール、 フエノール、 ク レゾ一ル等を用いることがで きる。
    [0076] 本発明の薬剤を投与する場合、 その投与量は病状の 程度、 罹患者の年齢、 健康状態等により異なるため特 定することはできないが、 有効成分であるチアジン一 1， 1 —ジォキシ ド誘導体を 1 0〜 1 0 0 0 mgZkgZ 日の割合で投与することにより、 所望の効果を得るこ とができる。
    [0077] 以下本発明の実施例について説明する。
    [0078] 実施例 1
    [0079] チアジン一 1 , 1 —ジォキン ド誘導体の製造例
    [0080] 6重量部の 4— ヒ ドロキシ— 2 —メチルー 3 —メ ト キシカルボニル一 2 H— 1 , 2—ベンゾチアジン一 1， 1 一ジォキシ ドと 3. 6重量部の 2— ( 1 H—テ トラ ゾ一ル— 5—ィル） ァニリ ンとを混合し、 得られた混 合物を 1 0 0重量部の o—キンレン中で 24時間還流 下に加熱して縮合させた後、 不純物を熱時濾取し、 o —キシレンで洗浄した後の残渣をジォキサン一水から 再結晶させて、 前述した一般式 （ I ) で が水素原 子、 ΛΓがベンゼン環である、 4 ーヒ ドロキシー 2 —メ チルー Ν— ( 2 - ( 1 H—テ トラゾール— 5—ィル） フエニル） 2 Η— 1 , 2—ベンゾチアジン一 3—カル ボキサミ ド— 1， 1 ージォキシ ド （以下、 Η X— 1 9 20という） を得た。 実施例 2
    [0081] シスプラチンによる腎炎に対する効果一 1
    [0082] 1群 5匹のフ ィ シャ一 （Fischer ) 糸雌ラ ッ 卜 （ 5 週令） にシスプラチン 2mg/kgを 5日問皮下投与し、 同時に H X - 1 9 20を経口では 50および 1 50 mg 投与し、 腹腔内には 1 0および 30 mgZkg投与し た。 最終投与の 24時問後にと殺し、 血液尿素窒素 (B U N) およびク レアチニンを測定した。
    [0083] 表 1に示す如く 、 血液尿素窒素はいずれの投与にお いても低下傾向を示した。 特に 30 mgZkgの腹腔内投 与で有意 （ P < 0. 0 5) に低下し、 腎障害軽減効果 が認られた。 表 1
    [0084] 薬物投与 B U N ク レアチ ン
    [0085] (mg/kg/day) (mg/dl) (mg/dl)
    [0086] 溶媒対照群 149.8± 39. 7 0.67 ± 0 .11
    [0087] H X - 1920
    [0088] 投与群
    [0089] lOnig i . p. 102.8±29. 5 0.70 士 0 .04
    [0090] 30mg i . . 69.6± 22. 2* 0.65 ± 0 .04
    [0091] 50rag p.o. 138.i±47. 6 0.83 士 0 .31
    [0092] 150nig p.o. 9Ι·1±58· 6 0.65 土 0 .11 本 はコン トロール値からの有意差を示す（P<0.05) 実施例 3
    [0093] シスプラチンによる腎炎に対する効果— 2
    [0094] 1群 6匹のフ ィ シャ一系雄ラ ッ ト （ 8週令） にシス ブラチン 1 mgZkgを 8曰間皮下投与し、 同時に H X— 1 9 20を 1 0および 1 0 OmgZkg経口投与した。 最 終投与 24時間後の血液尿素窒素 （B U N) およびク レアチニンは、 表 2に示す如く 、 いずれの投与におい ても低下傾向を示し、 特に 1 0 0 mg/kg投与群では B U Nが有意に低下し、 齊障害軽減効果が認られた。
    [0095] 薬物 '与 B U N ク レアチ二ン
    [0096] (ing/kg/day) (m g/dl) (mg/dl)
    [0097] 溶媒対照群 61 .5± 10.4 1.28 士 0 .23
    [0098] H X - 1920
    [0099] 投与群
    [0100] lOnig ρ.ο. 51 .1± 16.5 1.15 土 0 .29 lOOmg ρ.ο. 38 .0± 6.4* 0.96 ± 0 .05
    [0101] P<0.05 実施例 4
    [0102] シスブラチンによる锊炎に対する効果一 ： 3
    [0103] 1群 1 ◦匹の I C R雄ラ ッ 卜 （ 8週令） にシスプラ チン 3 mgZkgを 4 B問皮下投与し、 同時に H X— 1 9 20を 1 0 Omgノ kg経口投与した。 最終投与 1 6時問 後に各群 5匹について血液尿素窒素 （B U N) を測定 し、 残り 5匹についてはその後 5日問の生存率を検討 した。 表 3に示す如く 、 H X— 1 920投与により B U Nは低値を示し、 H X— 1 9 20投与による腎障害 軽減効果が示された。 また、 溶媒対照群では全匹死亡 したが、 H X— 1 9 20投与群では 5匹すべてが生存 した。
    [0104] 表 3
    [0105] 薬物投与 匹数 B U N 生存率
    [0106] (mg/kg/day) (ΎΙ) (nig/dl) (%)
    [0107] 溶媒対照群 5 206.4± 35.4 0 投与群
    [0108] iOOnig p.o. 5 78.3± 45.7 100 実施例 5
    [0109] シスブラチンによる腎炎に対する効果一 4
    [0110] 体重 1 50 g前後の F 344系雌ラ ッ ト 1群ら〜 7 匹を用い、 生理食塩液で溶解したシスブラチン 1 mgZ kgを 1 日 1回、 8日間背部皮下に投与した。 シスブラ チンの最終投与 24時問後にエーテル麻酔により採血 遠心分離後、 血液尿素窒素 （B U N) およびク レアチ 二ンを自動分析装置ォ リ ンパス A U— 5 50を用いて 測定した。
    [0111] 被験物質である H X— 1 9 20は 2. 5 % N a H C 03 溶液で溶解し、 1 0および 1 ◦ 0 mgノ kgをシスプ ラチン投与直前に 8日間経口投与した。 結果は、 表 4に示した通りである。 シスプラチン無 投与群に比較してシスプラチン投与の溶媒対照群は B U Nおよびク レアチニンが有意に上昇した。 この上昇 に対して、 H X— 1 9 2 0は 1 0 mgZkgの投与では叨 確な抑制作用を示さなかったが、 1 0 O mgZkgの投与 では B U Nで 38 %、 ク レアチニ ンで 2 5 %の抑制作 用を示した。 シスブラチン投与によって、 B U Nおよ びク レアチニンが上昇することは急性腎不全発 時の 特徵とされている。 H X— 1 9 2 0： シスブラチンに よって誘起した B U Nおよびク レアチニ ンの上昇に対 して抑制作用を示したことはシスブラチンによる腎障 害に対して有用であることを示す。 表 4
    [0112] 薬物投与 B U ク レアチニ ン (mg/kg/day) (mg/dl)
    [0113] シスプラチ ン 19. ,9土 0 .9 0 .44士 0. .06 無投与群
    [0114] 溶媒対照群 61. .5土 10. .4 1. .28士 0. .23
    [0115] IIX-1920
    [0116] 投与群
    [0117] 10mg ρ.ο. 51. ,1士 16. ,5 1. ,15土 0. ,29 lOOmg .o. 38. 0± 6. 0. 96土 0. 05
    [0118] P<0.05 実施例 6
    [0119] シスプラチンによる嘔吐の抑制効果一 1
    [0120] 1群 5頭の犬 （7〜 1 2. 5 kg) に最初の 3日問は シスプラチ ンを 0. 4 kg、 その後 4日問は 0. 8 mgZkgずつ静脈内に投与した。 H X— 1920はシス ブラチン静注 30分前に 20 mgZkgをカプセルにつめ て投与した。 なお公知の ドンペリ ドンタイプ制吐剤で あるナウゼリ ン （商品名、 協和醌酵 （株） 製） を別の 5頭に 2 mgZkgずつ、 いずれも 7日間投与した。
    [0121] 溶媒対照群およびナウゼリ ン投与群では 5口目から腹 部を床につけてうずく まり、 ついで嘔吐を発現した。 24時間後には回復したが、 シスプラチン投与により 同様の症状を繰り返し発現した。 HX— 1920投与 群では、 表 5に示す如く軽い嘔吐症状が散見された力 残りは正常に経過し、 制ガン剤シスプラチンの催嘔吐 作用の軽減効果が示された。
    [0122] (以下余白）
    [0123] 9
    [0124] 表 5
    [0125]
    [0126] 平価基準
    [0127] I I I 強い嘔吐 I ：弱い嘔吐 I I 中程度の嘔吐 0 ：嘔吐なし 実施例 7
    [0128] シスブラチンによる嘔吐の抑制効果一 2
    [0129] 体重 1 0 ^前後の雌雄雑種成犬に生理食塩液で溶解 したシスプラチンを試験開始から 3曰問は◦ . 4 / kg/day 、 その後の 4日問は 0. 8mgZkgを 1 日 1回、 静脈内投与し、 シスプラチンにより誘発される嘔吐の 出現率を指標と して被験物質の効果を検討した。
    [0130] 被験物質である H X— 1 920は l %N a H C 03 を含む 1 0 %ニッ コール （N i k k o l ： 商品名、 日 光ケミ カル （株） 製の溶解補助剤） 溶液に溶解し、 ゼ ラチン軟カプセルに充填し、 シスブラチン投与 30分 前に経口投与した。
    [0131] なお公知の ドンペリ ドンタイプ制吐剤と して、 1 % ナウゼリ ン散剤を用い、 同様にゼラチン軟カプセルに 充填し、 シスブラチン投与 30分前に経口投与した。
    [0132] 溶媒対照群に見られるように、 嘔吐はシスプラチン 投与 4日目以後で明確に認められ、 7日目においては 1 8匹中 1 7匹に嘔吐が見られた （発現率 94. 4 ) 。 またナウゼリ ン投与群では嘔吐に対して無効で あつたが、 H X— 1 9 2◦投与群では溶媒対照群に比 較して嘔吐の発現を明らかに抑制させた。 この事実か ら、 H X— 1 920は抗癌剤シスブラチンの副作用の 一つである嘔吐の抑制に対して有川な化合物であるこ とが明らかとなった。 *6 薬物 n 嘔吐発現率 （％)
    [0133] 4 口目 5 B E 6曰 0 7曰 [≡! 溶媒対照群 18 44.4 66.7 77.8 94.4
    [0134] HX-J920 17 29.4 23.5 29.4 52.9 投与群 20mg/kg
    [0135] ナウゼリ ン 8 50.0 75.0 J00 100 投与群 2mg/kg 実施例 8
    [0136] シスプラチンによる胃収縮の抑制効果
    [0137] シスプラチン 2 mg/ kgをフ ィ ッ シヤー （I sher) 系雌 ラ ッ ト （ 5週令） に 1 日 1回、 4日間皮下投与し、 同 時に H X— 1 920を腹腔内および経口投与した。 H X— 1 9 20はラ ッ ト体重当り腹腔内投与群は 1 0 mg/kg, 30mgZkgと し、 経口投与群は 50 mg/ kg, 1 5 OmgZkgと し、 シスブラチン無投与群およびシス ブラチンを投与した溶媒対照群には 1頭当り 1 ml/曰 の 1 %アラ ビアゴム溶液を投与した。
    [0138] その結果、 表 7に示すごとく H X— 1 9 2 0投与の各 群は胃中央部直径が正常値に近い値を示し、 シスブラ チンを投与した溶媒対照群に比して明らかな有意差を 示した。 薬物投与暈 央部 * i 直径 (mm)
    [0139] シスプラチ ン
    [0140] 無投与群 1 .16 士 0. 04
    [0141] 溶 ITT媒対 J眧群 1* I 0 .84 士 0. 05
    [0142] IIX-1920 投与-群
    [0143]
    [0144] 30mg i p 1 .18 土 0. 07
    [0145] 30nig .ο. 1 .13 ± 0. 11
    [0146] 150mg p. o. i .14 ± 0. 07 以上詳述したように本発明によれば、 すぐれた腎臓 疾患治療効巣を有する齊臓疾患治療剤が提供された。
    [0147] また本発明によれば、 制ガン剤またはその他の薬剤 の投与時における嘔吐、 悪心、 食欲不振、 胃収縮等を 改善することができる消化器官用剤が提供された。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲 一般式 （ I )
    (但し、 は水素原子、 アルキル基、 アルコキ シル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン含有アルキル基 水酸基、 カルボキシル基、 アルキルカルボニル其 およびエステル基よりなる群から選択される原— 又は置換基を表し、 ΛΓは（a) —般式 （ I ) 中の ァジン環に縮合したベンゼン環も しく はナフタ レ ン環または（b) —般式 （ I ) 中のチアジン環に縮 合したチオフヱン、 フラ ン、 ピリ ジン、 キノ リ ン イ ソキノ リ ン、 イ ミ ダゾ一ル環よりなる群から選 択される、 ヘテロ原子を含む芳香環を表す。 ） で表されるチアジ ン一 1 , 1 —ジォキシ ド誘導体ま たはその薬学的に許容し得る塩を有効成分と して含 有することを特徴とする腎臓疾患治療剤。
    2. Ri のアルキル基が、 炭素原子数 1 〜 6個の直锁 または分枝アルキル基である、 請求の範囲第 1项に 記載の^臓疾患治療剤。
    3. Ri のアルコキシル基が、 炭素原子数 1 〜 6個の 直鎖または分枝アルキル基を有するァルコキンル基 である、 請求の範囲第 1項に記載の f臓疾患治療剤
    4. Ri のハロゲン原子が、 塩素、 弗素、 臭素または 沃素である、 請求の範囲第 1項に記載の腎臓疾患治 療剤。
    5. Ri のハロゲン含有アルキル基が、 1個以上のハ ロゲン原子が置換された炭素原子数 1〜 6個の直鎖 または分枝アルキル基である、 請求の範囲第 1項に 記載の腎臓疾患治療剤。
    6. Ri のアルキルカルボニル基が、 炭素原子数 1〜
    6個の直鎖または分枝アルキル基を有するアルキル カルボニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の腎 臓疾患治療剤。
    7. i のエステル基が、 式 C00R2 (但し R2 は炭素 原子数 1 〜 6個の直鎖または分枝アルキル基） で表 されるエステル基である、 請求の範囲第 1項に記載 の腎臓疾患治療剤。
    8. 一般式 （ I )
    (但し、 は水素原子、 アルキル基、 アルコキ シル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン含有アルキル基 水酸基、 カルボキシル基、 アルキルカルボニル基 およびエステル基よりなる群から選択される原子 又は置換基を表し、 Λ Γは（a) —般式 （ I ) 中のチ ァジン環に縮台したベンゼン環も しく はナフタ レ ン環または（b) —般式 （ I ) 中のチアジン環に縮 合したチォフェ ン、 フラ ン、 ピリ ジ ン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 イ ミ ダゾール環よりなる群から選 択される、 ヘテロ原子を含む芳香環を表す。 ） で表されるチアジン— 1 , 1 —ジォキシ ド誘導体ま たはその薬学的に許容し得る塩を有効成分と して含 有することを特徴とする消化器官用剤。
    9 . R i のアルキル基が、 炭素原子数 1 〜 6個の直鎖 または分枝アルキル基である、 請求の範囲第 8項に 記載の消化器官 ffl剤。
    10. R i のアルコキシル基が、 炭素原子数 1 〜 6個の 直鎖または分技アルキル基を有するアルコキシル基 である、 請求の範囲第 8頊に記載の消化器官用剤。
    11. i のハロゲン原子が、 塩素、 弗素、 臭素または 沃素である、 請求の範囲第 8項に記載の消化器官用 剤。
    1 2. R i のハロゲン含有アルキル基力《、 1個以上のハ ロゲン原子が置換された炭素原子数 1 〜 6個の直鎖 または分枝アルキル基である、 請求の範囲第 8項に 記載の消化器官用剤。
    13. R ! のアルキルカルボニル基が、 炭素原子数 1 〜 6個の直鎖または分枝アルキル基を有するアルキル カルボニル基である、 請求の範囲第 8项に記載の消 化器官用剤。
    14. Rx のエステル基が、 式 C00R2 (但し K2 は炭素 原子数 1〜 6個の直鎖または分枝アルキル基） で表 されるエステル基である、 請求の範囲第 8项に記載 の消化器官 JT 剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    CA1302891C|1992-06-09|Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use
    ES2701673T3|2019-02-25|Formulaciones que comprenden meloxicam en nanopartículas
    US4725691A|1988-02-16|2-[8-quinolinyl]-sulphinyl-1H-benzimidazole
    KR950014445B1|1995-11-28|세로토닌 길항물질 함유 약화 조성물
    KR101607081B1|2016-03-29|디피피-4 저해약과다른 당뇨병 치료약과의병용또는조합으로이루어지는의약
    CA2205546C|2000-01-25|Oral compositions containing ondansetron
    EP1846035B1|2011-09-21|Combination therapy
    JP4632204B2|2011-02-23|下痢型過敏性腸症候群治療剤
    KR0148589B1|1998-11-02|항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트
    RU2126252C1|1999-02-20|Препарат для инъекций и набор для инъекций, содержащие омепразол и его аналоги
    EP1306089B1|2007-09-05|Combination of benzimidazoles having angiotensin-II antagonistic activity with diuretics
    ES2265594T3|2007-02-16|Composicion farmaceutica asociando el tenatoprazol y un antiinflamatorio.
    US6262081B1|2001-07-17|Composition for and method of treating neurological disorders
    JP5631053B2|2014-11-26|門脈圧亢進症の予防及び／又は治療
    TWI269795B|2007-01-01|Potassium salt of |-omeprazole
    TWI336254B|2011-01-21|Pharmaceutical composition for treating abdominal discomfort
    ES2540551T3|2015-07-10|Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos
    US6562864B1|2003-05-13|Catechin multimers as therapeutic drug delivery agents
    RU2358730C2|2009-06-20|Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний
    EP1201247B1|2010-01-27|Treatment of metastatic renal cell carcinoma
    EP0622076B1|1997-04-02|Inhibitor for restenosis after percutaneous coronary arterioplasty
    JP2004532250A|2004-10-21|線維性疾患又は他の適応症の治療方法
    WO1995014384A1|1995-06-01|Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds
    AU2004216133B2|2008-12-04|Adenosine A1 receptor antagonist for the treatment of cardiac and renal diseases
    US20060122160A1|2006-06-08|Co-administration of dehydroepiandrosterone | congener with parthenolide for treating inflammation
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE69027594D1|1996-08-01|
    KR920700646A|1992-08-10|
    EP0455830B1|1996-06-26|
    EP0455830A4|1993-01-27|
    DE69027594T2|1996-10-31|
    EP0455830A1|1991-11-13|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-06-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1991-06-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1991-07-18| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990917683 Country of ref document: EP |
    1991-11-13| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990917683 Country of ref document: EP |
    1996-06-26| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1990917683 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1/311884||1989-11-30||
    JP1/311883||1989-11-30||
    JP31188489A|JPH03173820A|1989-11-30|1989-11-30|Drug for digestive organ|
    JP31188389A|JPH03173821A|1989-11-30|1989-11-30|Remedy for renal disease|DE1990627594| DE69027594T2|1989-11-30|1990-11-30|Ein thiazindioxidderivat enthaltendes medikament|
    EP90917683A| EP0455830B1|1989-11-30|1990-11-30|Medicine containing thiazine dioxide derivative|
    KR1019910700805A| KR920700646A|1989-11-30|1990-11-30|티아진 옥시드 유도체 함유 약제|
    [返回顶部]